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新冠疫苗研发“路漫漫”

文 朱石生

新冠肺炎疫情在世界各地继续蔓延,全球都在期待相关疫苗早日问世。但是,研制疫苗非一日之功,世界顶级科研机构认为,至少需要18个月才能完成研发。为什么新冠疫苗研发需要这么长的时间?没有等来疫苗之前,我们又该如何应对?

“候选”新冠疫苗问世之路漫长

虽然新冠病毒和SARS病毒都属于冠状病毒,但两者病理特点却不一样。SARS病毒能被消灭,是因为在潜伏期没有传染性,一旦发病又很容易识别,比如出现体温升高等症状,于是能够有效识别病人,及时阻断传播链。而新冠病毒在感染早期,症状并不明显,很多人都毫无察觉,而无症状感染者却具有传染性。这些特点意味着,新冠病毒很难被彻底消灭。

目前,世界各地科研机构都在全力以赴研发新冠疫苗,有近50个项目在紧锣密鼓地进行。很多机构都在尝试各种疫苗研发技术,包括最尖端的病毒载体技术和基因注射技术。为了加快研发速度,连FDA(即美国食品药品监督管理局)也放宽了一些传统伦理要求,有些项目已经进入临床一期试验。

正在研发新冠疫苗的中国企业与疫苗类型(据北京商报,截至2020年3月18日)

病毒载体疫苗和基因疫苗,都是从病菌或者病毒基因里截取一个片段,这样的片段对人无害,却能激发有效抗体,理论上说很理想,但是因为对具体实施技术要求高,直到2019年底都还处于动物实验阶段,2020年的新冠肺炎疫情迫使研发机构大幅度调整了疫苗开发战略。

中国康希诺生物公司采用的是病毒载体技术,原理是新冠病毒要入侵人体细胞,靠的是蛋白外壳上一种形状特别的刺突蛋白(S蛋白),科研人员需要找到和截取生产刺突蛋白的基因片段,再运用基因工程技术拼接到腺病毒基因里,然后把这样的腺病毒注入人体。

腺病毒带着这种基因片段进入人体细胞,核糖体就会根据这段基因“打印”出刺突蛋白——仅仅是那个刺突,没有完整蛋白外壳,更不会产生病毒内部的RNA,这样的蛋白残片对人体无害。但是,由于人体免疫系统从未“见过”这样的外来蛋白质,照样会发起攻击,制造出针对这种刺突蛋白的抗体,进而可以把入侵人体的病毒消灭掉。

法国权威病毒研究机构巴斯德研究院采用的也是类似技术,但他们的方法是利用现有的麻疹疫苗。麻疹疫苗是使用真正的麻疹病毒制作而成,由于经过“减毒”处理,疫苗没有致病能力,安全性早已得到确认。巴斯德研究院研究者把刺突蛋白基因片段组合进麻疹疫苗里,让它们把这段基因带进人体细胞,可以激发人类需要的抗体。这个做法若是成功,就可以利用各个麻疹疫苗厂家的现有设备开始生产。

目前,巴斯德研究院研发的疫苗在小鼠实验中被证实可以激发抗体,不过还有许多的步骤需要完成。如果实验结果理想,大约20个月之后获得认证,最后就是量产和运输的问题了。

美国麻省的摩登那药业(Moderna)正在研发基因疫苗,原理是直接把控制刺突蛋白生成的基因片段注入人体。该药业研究机构从2020年3月16日开始进入早期临床测试,这个测试只是初步检验人体安全性,并证明注射这样的基因片段确实能激发人体免疫系统产生抗体。但是,激发出抗体并不保证能在人体里控制住病毒。某些时候,抗体甚至会加速病毒的扩散。比如,菲律宾暴发登革热的时候,就曾经发现这种“逆反现象”,术语叫作抗体依赖性增强机制。

因此,一种“候选”疫苗被证实在实验对象体内激发抗体,并不等于这种抗原必定能控制疾病。摩登那药业的疫苗还需要很多实验去证实有效性和安全性,探索适合剂量,观察特殊人群(老年或是幼儿)反应等等。摩登那药业预计,至少需要18个月才能完成研发。

另外,即使疫苗获得批准,进入量产也需要时间。因为基因疫苗是一种全新技术,世界上任何疫苗生产厂家都没有现成的生产设备,需要从零开始学习技术,建立生产线,如果运输有特殊要求,还需要建立专用运输网。

为何研发新冠疫苗需要这么久

我们需要明白的是,对于研发疫苗而言,20个月就可以算是“光速”了。一般情况下,一种新疫苗开发周期是10到15年。疫苗和药物一样,需要证实有效性,也需要观察毒性。急性毒害相对容易发现,慢性毒性则需要很长时间才能观察到结果。为了防止误伤人类,研发机构早期都用动物做实验,然后才进入人体试验。因为药物用于病人,但疫苗却用于健康人,且理论上“全民接种”,所以涉及面要比药物大得多,安全性检验必须更加严格。

该示意图展示了聚糖如何附着于病毒表面

导致新冠疫苗研发困难,还有一个原因就是课题太新。SARS病毒之前,传统冠状病毒只会导致感冒类轻微疾病,因此没人试图研发针对冠状病毒的疫苗。2003年非典暴发,曾有机构紧急研发SARS病毒疫苗,但几个月后非典疫情平息,对疫苗需求不复存在。中东呼吸综合征也是冠状病毒所致,但根据世界卫生组织报告,这种病毒人传人的可能性“极低”,相对风险也不是太大,于是研究人员就把视线转向了更紧迫的项目。

新冠肺炎疫情暴发后,对于该种病毒的知识积累,大都源于SARS病毒和中东呼吸综合征病毒研究所得,与其他病毒(比如流感病毒)相比,虽然不是一无所知,但实在也谈不上丰富。但有一点是疫苗开发者的技术方向,就是利用“能够给病毒制造麻烦的东西”——就是聚糖。研究人员最近一直在探索多聚糖如何帮助激活、调节和引导免疫反应。

聚糖(proteoglycan)是一种长而不分支的黏多糖主体,在糖的某些部位上共价结合若干肽链而生成的复合物。要了解聚糖在疫苗中的应用,先要弄明白病毒的结构。

病毒其实很简单,基本上就是一层蛋白壳包着肚子里的遗传物质(DNA或者RNA)。病毒入侵宿主之后,在宿主免疫系统试图消灭病毒时,病毒在变异过程中会产生出一些逃避免疫系统攻击的“本事”。一些病毒感染宿主之后,除了能“劫持”宿主细胞核糖体来制造蛋白外壳,还能“劫持”宿主细胞的某些酶类,给蛋白外壳添加一个附加成分:聚糖。

为什么聚糖能够“制造麻烦”?原因在于当免疫系统发动攻击时,必须确保攻击对象是病毒而不是自己主人的细胞。能有这样的准确性,源于免疫系统产生的抗体都有特别的三维结构,可以和病毒蛋白外壳上的某种三维结构准确嵌合,就像“一把钥匙配一把锁”。

这样的三维结构识别是精准攻击的关键。如果病毒蛋白外壳有太多的聚糖,就会干扰抗体的识别过程。打个比方来说,病毒外壳的特征蛋白就像一棵“灌木”,聚糖就像“乱草”。“灌木”周围“乱草”越多,就越难发现掩埋在里面的“灌木”。

更可恶的是,这些聚糖外形并不是固定不变的。病毒蛋白外壳上有几十个可以让聚糖停留的位点,但聚糖只有与外壳蛋白连接时才会固定下来,否则它们的结合位点随时可以变动。也就是说,这堆“乱草”的外形会随时改变。

目前研发的新冠疫苗,攻击对象都是新冠病毒蛋白外壳上的刺突蛋白。如果此类疫苗成功研发,注射到人体之后,会激发一套抗体,这些抗体有特殊的三维结构,能与新冠病毒刺突蛋白三维结构精准嵌合,导致刺突蛋白不能“欺骗”人体细胞膜上的血管紧张素转化酶2(ACE2)受体,得以失去感染能力。但所有冠状病毒的蛋白外壳都有大量聚糖结合位点,比其他病毒多得多,新冠病毒外壳上丰富的聚糖,很可能让抗体难以正确识别那些刺突蛋白。

以上晦涩的解读,可能非专业人士难以理解,不过这就是当前新冠疫苗研发的难点所在。

需要正视的是,感染人类的冠状病毒有7种,包括SARS病毒和中东呼吸综合征病毒,但迄今没能开发出针对冠状病毒的疫苗,这些聚糖的干扰是一个很重要的原因。从现有经验看,新冠病毒研发会遭遇很多难题,并非投入人力物力就必定成功,有可能耗费无数资源,最终还是未能开发出有效的新冠疫苗。

另外,新冠病毒属于RNA病毒,这种病毒变异非常快,从理论上说,就算疫苗研发成功,也可能几个月之后又会变异出新株型,现有疫苗将不再有效。

群体免疫是“无方之法”吗

那么,如果无法研发出新冠疫苗,或是疫苗更新速度赶不上病毒变异速度,人类最后一道防线,可能就是群体免疫。

前不久,英国提出的群体免疫策略,受到网友广泛讨论,其实这是一种早就自然存在的现象。它的理论基础是,一个群体里如果有足够多的人对一种疾病具有免疫力(免疫力的人数达到某个阈值),病菌或是病毒难以传播,就可以阻止一种致病微生物的广泛流行。因为即使群体里有一个人感染,倘若周围人大都有免疫力,这种致病微生物就没法传播出去,不能形成传播链。比如1918年大流感,在全球造成超过5000万人死亡,当时没有药物也没有疫苗,但两年之后大流行自行平息。专家分析认为,自行平息的原因就是,因为有足够多的人感染了病毒并随即康复,具备了免疫力,这些人就为整个社会提供了群体免疫。

群体免疫模型图(红色为感染者,蓝色为无免疫者,黄色为有免疫者)

但是,需要多少人具备免疫力,才能形成有效群体免疫呢?

根据传染能力(R0)推测,人数阈值是多少,取决于病毒传染力。同样以1918年大流感为例,大约需要三分之一的人具备免疫力,就可以截断病毒大面积传播。不过,新冠病毒传播能力比流感强,需要的阈值应该更高。

群体免疫是一种社会状态,要达到这种状态,依靠接种疫苗是最理想的。在缺乏疫苗的情况下,另一种做法是靠“自然接触”。倘若必须走“自然接触”的道路,正确做法是优先保护高危群体,比如让老人、婴幼儿或是有其他健康问题的人全天居家,避免接触病毒。而年轻人感染死亡率近乎零,可以“有控制的”让年轻人在社会活动——“有控制的”意思是,根据流行趋势,实施特定人群甚至全社会的人际疏离,避免短时间太多病人感染,超过医院的处理能力。这些控制措施,都能让病毒对社会的破坏降到最低。

当然,无论怎么小心,总会有一批人因为免疫系统的原因“敌不过”病毒而死去,如果没有疫苗和药物,这将是人们必须面对的现实,尽管它非常残酷。

可以说,新冠病毒传播方式隐匿,可谓防不胜防,而人们的生产生活还要继续,不可能长期不外出,否则所带来的损失(包括新冠病毒感染之外其他病人的生命损失)很快也会超过新冠病毒本身的危害,那将是人类更大的灾难。(本文经授权转载自“读库”,全文有删节)

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编辑:刘晓莹